一文读懂 黑色素瘤的（上新）辅助治疗

荷兰临床审计科学研究小组的 van Zeijl 近期对癌症的（从新）除此以外外科手术顺利进行了系统设计流行病学，文章发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人死于癌症，其发病所部仍据统计增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年猎食所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年猎食所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术仍是外科手术的基石，但无论如何改进术式，仅仅选用手术都很难进一步大幅提更高猎食所部，不必借助除此以外外科手术方法。

系统设计靶向外科手术和外用体疗法已被证实有效率，科学研究者检索了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切除癌症的具体 II/III 期临床研究，以评估（从新）除此以外外科手术对更高风险癌症的。

除此以外外科手术

除此以外外科手术的临床研究主要更高度集中所在重从新分配腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食所部 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，之外临床研究针对更高风险 II 期症状或 IV 期症状。外科手术形式还包括既有疗、外用体外科手术、生长q、外用生素、外用 CTLA-4 特异持续性、外用 PD-1 特异持续性、BRAF 和 MEK 选择持续性剂（参照三幅 1）。

三幅 1 癌症系统设计外科手术的发展

1． 既有疗

尽管反应会所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重从新分配持续性癌症的标准外科手术方案，中所位猎食为 5.6～11 年末。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 外用体外科手术

外用体疗法是通过选择持续性症状外用体系统设计、增强外用体转发来对外用癌症，广泛应用脆弱性极佳。由于癌症是外用体原持续性最强的癌症之一，近数十年该领域科学研究尤其， 1995 年生长q a（IFNa）被审批运用于除此以外外科手术，2011 年开始外用体若有选择持续性剂逐渐兴起，这些外用体疗法有更更高的反应会所部、更长的无病猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 生长q

IFNa 外科手术后半期癌症的效果并未得不到证实，FDA 审批 IFNa 运用于除此以外外科手术是基于 1995 英美两国东部协作组的一项随机比对 试制（RCT），该试制显示更高剂量 IFNa 不必延长无复发猎食（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对来说较小（n = 280）且科学研究显示用药神经毒素要强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未证实 IFNa 能延长远期无重从新分配猎食（DMFS）和 OS。

该用药共存疑问的另一个因素就是其严重影响的神经毒素关键作用严重影响降低了症状的猎食数量级。将来科学研究应致力于识别系统设计得益于 IFN 外科手术的亚组老年人，以不必要无得利老年人接受不必要的外科手术。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型式症状的 RFS 和 DMFS。

表格 1 悄悄顺利进行或已顺利进行的更高风险癌症除此以外外科手术的 III 期临床研究

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b比对观察持续性科学研究往南OS, RFS, QoL, 神经毒素静止状态R顺利进行整整20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹外用肿瘤

比对1年更高剂量重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止状态

C

顺利进行整整

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹外用肿瘤

比对

口服

往南

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止状态

F

顺利进行整整

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母外用肿瘤

比对

1 年更高剂量重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止状态

R

顺利进行整整

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母外用肿瘤

比对

口服

往南

OS, RFS

静止状态

R

顺利进行整整

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹外用肿瘤和口服比如说纳武外用肿瘤

比对

1 年纳武外用肿瘤和口服比如说伊匹外用肿瘤

往南

OS, RFS

静止状态

C

顺利进行整整

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

比对

口服

往南

OS, RFS, QoL, 安全持续性

静止状态

C

顺利进行整整

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

解决问题

1 年更高达康森尼或曲美替尼

比对

口服

往南

OS, RFS, 安全持续性

静止状态

C

顺利进行整整

2018

备注

R-招募，C-停止，F-顺利进行，PEG-聚乙二醇既有，IFN-生长q，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食外科手术

2) 外用生素

癌症外用生素可诱导持续持续性的外用体反应会以阻止重从新分配。癌症线粒体表格更高达多种不同的具体特异性，最理想的外用生素是能包含所有具体特异性供特异性递呈线粒体（APC）识别系统设计并诱导更好的外用体转发。晚期特异性异质持续性和诱导的外用体选择持续性相对来说较弱，此时外用生素可能更佳地发挥关键作用。

利用自体线粒体消除的外用生素是十分相似式的个体既有外科手术，但制备这些外用生素耗时很长，这给同种异体外用生素的广泛应用留下了空间。既往临床研究显示现阶段的同种异体外用生素的欠佳，有些甚至可能有害，而自体外用生素脆弱性极佳，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状线粒体（DC）外科手术 III/IV 期术后症状，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 症状无病猎食且超过 50% 的症状幸存。

3) 外用 CTLA-4 特异持续性

线粒体神经毒素 T 线粒体具体特异性 4（CTLA-4）是外用体若有受体选择持续性剂，CTLA-4 结合 APC 能选择持续性 T 线粒体功能，进而扩大症状自身的外用体反应会。伊匹外用肿瘤可以阻断 CTLA-4 关键作用，促进 T 线粒体活既有和增殖。临床医师需要担忧伊匹外用肿瘤的副关键作用，最常见的不良反应会还包括腹痛、脑膜炎、内分泌设计副反应会（如垂体机能有所增加、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均显示伊匹外用肿瘤显著大幅提更高 III-IV 期症状中所位 OS，28.5% 的症状病症得不到了控制。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹外用肿瘤运用于 III 和 IV 期必定切除癌症症状的外科手术。现阶段有数项临床研究仍在顺利进行，以科学研究不同剂量伊匹外用肿瘤针对不同分段症状的。

4) 外用 PD-1 特异持续性

程序持续性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体较厚的 T 线粒体共选择持续性受体。正常的组织中所 PD-1 与其羰基 PD-L1 结合后不必选择持续性过分的外用体转发，保持外用体耐受。癌症线粒体表格更高达 PD-L1 不必选择持续性 T 线粒体活既有和增殖，外用 PD-1 特异持续性不必阻断这一关键作用。

比起伊匹外用肿瘤，外用 PD-1 特异持续性的副关键作用较较少发生但神经毒素相当，主要的副关键作用还包括腹痛、脑膜炎、糖尿病甚至肝衰竭、内分泌病症、肾炎、病变有所增加以及肿胀、瘙痒症等皮肤神经毒素反应会。

2015 年 EMA 审批外用 PD-1 特异持续性纳武外用肿瘤和帕母外用肿瘤运用于外科手术必定切除的 IIIc 和 IV 期癌症，年末 FDA 审批合组广泛应用纳武外用肿瘤和伊匹外用肿瘤外科手术后半期癌症。科学研究证实纳武外用肿瘤显著大幅提更高 BRAF 野生型式症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体临床研究较为外用 PD-1 特异持续性与外用 CTLA-4 特异持续性或 IFNa 的，以及外用 PD-1 特异持续性运用于可切除后半期癌症症状的，现阶段试制仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 选择持续性剂

约 50% 的癌症症状共存 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。选择持续性的苏氨酸还原酶 BRAF 通过选择持续性丝裂原活既有蛋白还原酶（MAPK）通路在线粒体增殖中所发挥举足轻重关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路三角洲的酪氨酸还原酶。

科学研究显示 BRAF 选择持续性剂威罗菲尼和更高达康森尼不必持续性 III-IV 期 BRAF 凋亡的症状消除强力的转发，但 6～8 年末后症状会出现病毒持续性和病症实质持续性，这种病毒持续性之外是由于 BRAF 再选择持续性或 MEK 凋亡（参照三幅 2）。

合组广泛应用 BRAF 选择持续性剂和 MEK 选择持续性剂不必延长 PFS 和 OS，增加反应会所部。常见的用药副反应会还包括溃疡、失眠、脱发、羞耻和腹痛，BRAF 选择持续性剂还能持续性肤伤害，如肿胀、光敏、过分比如说，甚至皮肤。

三幅 2 BRAF 选择持续性剂发生病毒持续性的定律

从新除此以外外科手术

从新除此以外外科手术不仅能改善实体的预后，还能大幅提更高手术切除所部和局部控制所部，其不必通过受控反应会和术后病理学顺利进行评估，对从新除此以外外科手术不转发的症状可以换成更适宜的解决问题。更高风险癌症的从新除此以外外科手术还处在晚期阶段，以外用体外科手术都是以，还包括生长q、外用 CTLA-4 特异持续性、外用 PD-1 特异持续性、BRAF 和 MEK 选择持续性剂、T-VEC，具体临床研究仍在顺利进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被审批运用于外科手术后半期癌症。T-VEC 不必在线粒体中所复制并兴奋这些线粒体消除粒线粒体-巨噬线粒体集落兴奋q（GM-CSF），当这些线粒体聚合时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）除此以外外科手术在后半期癌症的极佳引致了尤其的高度重视，大家都在翘首期待 III 期临床研究的正确性结果，鉴于晚期试制观察到的不良事件严重影响影响症状生活数量级，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食数量级的评估。

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编辑： 汪宇慧