一文读懂 黑色素瘤的（新）基本功能治疗

荷兰临床审计研究成果所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（取而代之）借助于既有疗展开了系统综述，评论刊出在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于卵巢癌，其只剩所部仍逐年持续增长，以外 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年预后分作 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是既有疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都难以进一步提很低预后，必须借助借助于既有疗手段。

系统靶向既有疗和病原体疗法已被断定有效，研究成果者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可缝合卵巢癌的具体 II/III 期抗病毒，以评估（取而代之）借助于既有疗对很低风险卵巢癌的。

借助于既有疗

借助于既有疗的抗病毒主要集之中在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年预后 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大多抗病毒针对很低风险 II 期患儿或 IV 期患儿。既有疗方式包括既有疗、病原体既有疗、特异性、乙型肝炎、防 CTLA-4 病原体催既有、防 PD-1 病原体催既有、BRAF 和 MEK 选择性剂（请见图 1）。

图 1 卵巢癌系统既有疗的发展

1． 既有疗

尽管催既有所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性卵巢癌的标准既有疗设计方案，之中位穴居为 5.6～11 年初。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 病原体既有疗

病原体疗法是通过激活患儿神经系统、增强病原体应答来对防帕金森氏症，运用前途良好。由于卵巢癌是病原体原性最强的帕金森氏症之一，近数十年该行业研究成果广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被首肯用做借助于既有疗，2011 年开始病原体则会选择性剂逐渐兴起，这些病原体疗法有更很低的催既有所部、更长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 特异性

IFNa 既有疗早期卵巢癌的精准度并未得到断定，FDA 首肯 IFNa 用做借助于既有疗是基于 1995 美国中部协作组的一项随机相较较 试验（RCT），该试验看出很低副作用 IFNa 须要拉长无中风穴居（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量比起较小（n = 280）且研究成果看出抗生素毒素很强。后来的 RCTs 和其他研究成果都未能断定 IFNa 能拉长远期无分散穴居（DMFS）和 OS。

该抗生素存在非议的另一个因素就是其轻微的毒素关键作用轻微降低了患儿的穴居运动速度。未来研究成果应致力于比对受益于 IFN 既有疗的亚组青年人，以避免无预见青年人接纳不致的既有疗。以外发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 将要展开或已启动的很低风险卵巢癌借助于既有疗的 III 期抗病毒

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b相较较通过观察性研究成果往北OS, RFS, QoL, 毒素长间隔时间R启动间隔时间20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹唑

相较较1年很低副作用重整IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 毒素

长间隔时间

C

启动间隔时间

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

执行

3 年伊匹唑

相较较

低剂量

往北

OS, RFS, QoL, 毒素

长间隔时间

F

启动间隔时间

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母唑

相较较

1 年很低副作用重整 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 毒素

长间隔时间

R

启动间隔时间

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

执行

1 年帕母唑

相较较

低剂量

往北

OS, RFS

长间隔时间

R

启动间隔时间

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹唑和低剂量也就是说纳武唑

相较较

1 年纳武唑和低剂量也就是说伊匹唑

往北

OS, RFS

长间隔时间

C

启动间隔时间

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

相较较

低剂量

往北

OS, RFS, QoL, 安全性

长间隔时间

C

启动间隔时间

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

执行

1 年远超泰利尼或曲美替尼

相较较

低剂量

往北

OS, RFS, 安全性

长间隔时间

C

启动间隔时间

2018

备注

R-招募，C-暂停，F-启动，PEG-聚乙二醇既有，IFN-特异性，

OS-总穴居，RFS-无中风穴居，QoL-穴居既有疗

2) 乙型肝炎

卵巢癌乙型肝炎可作用做持续性的病原体催既有以阻止分散。卵巢癌线粒体暗示多种不尽相同的具体防原，最理想的乙型肝炎是能还包括所有具体防原亦可防原递呈线粒体（APC）比对并作用做充分的病原体应答。最初防原异质性和作用做的病原体选择性比起要强，此时乙型肝炎可能较好地发挥关键作用。

透过自体线粒体造成了的乙型肝炎是典型的个体既有既有疗，但制备这些乙型肝炎费时推移，这给同种异体乙型肝炎的运用留下了空间。既往抗病毒看出以外的同种异体乙型肝炎的佳，有些甚至可能有害，而自体乙型肝炎前途良好，2014 年 Wilgenhof 等透过自体树突螺旋状线粒体（DC）既有疗 III/IV 期术后患儿，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 患儿无病穴居且超过 50% 的患儿只剩。

3) 防 CTLA-4 病原体催既有

线粒体毒素 T 线粒体具体防原 4（CTLA-4）是病原体则会复合物选择性剂，CTLA-4 建构 APC 能选择性 T 线粒体特性，进而削弱患儿自身的病原体催既有。伊匹唑可以抑制 CTLA-4 关键作用，促进 T 线粒体激活和裂解。临床医师须要警惕伊匹唑的副关键作用，最常见的不良催既有包括腹泻、高血压、内分泌系统副催既有（如垂体机能与日俱增、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹唑显著提很低 III-IV 期患儿之中位 OS，28.5% 的患儿病因得到了控制。因此欧洲食品税务（EMA）于 2011 年首肯伊匹唑用做 III 和 IV 期不可缝合卵巢癌患儿的既有疗。以外有数项抗病毒仍在展开，以研究成果不尽相同副作用伊匹唑针对不尽相同分阶段患儿的。

4) 防 PD-1 病原体催既有

程序性死亡复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 值得注意，也是线粒体较厚的 T 线粒体共选择性复合物。正常组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后须要选择性过度的病原体应答，保持稳定病原体耐受。卵巢癌线粒体暗示 PD-L1 须要选择性 T 线粒体激活和裂解，防 PD-1 病原体催既有须要抑制这一关键作用。

相较伊匹唑，防 PD-1 病原体催既有的副关键作用较少发生但毒素远比，主要的副关键作用包括腹泻、高血压、肝炎甚至脑肿瘤、内分泌病因、肾炎、肾特性与日俱增以及过敏反应、瘙痒症等皮肤毒素催既有。

2015 年 EMA 首肯防 PD-1 病原体催既有纳武唑和帕母唑用做既有疗不可缝合的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 首肯重新组建运用纳武唑和伊匹唑既有疗早期卵巢癌。研究成果断定纳武唑显著提很低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员卓有成效了数项具体抗病毒比较防 PD-1 病原体催既有与防 CTLA-4 病原体催既有或 IFNa 的，以及防 PD-1 病原体催既有用做可缝合早期卵巢癌患儿的，以外试验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 选择性剂

左右 50% 的卵巢癌患儿存在 BRAF 基因，基因与日照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原激活复合物激酶（MAPK）通路在线粒体裂解之中发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路南岸的酪氨酸激酶。

研究成果看出 BRAF 选择性剂威罗菲尼和远超泰利尼须要诱发 III-IV 期 BRAF 基因的患儿造成了强烈的应答，但 6～8 年初后患儿会出现耐药和病因令人满意，这种耐药大多是由于 BRAF 再激活或 MEK 基因（请见图 2）。

重新组建运用 BRAF 选择性剂和 MEK 选择性剂须要拉长 PFS 和 OS，增加催既有所部。常见的抗生素副催既有包括关节痛、松弛、脱发、恶心和腹泻，BRAF 选择性剂还能诱发肤损害，如过敏反应、光敏、过度角既有，甚至皮肤。

图 2 BRAF 选择性剂发生耐药的数学模型

取而代之借助于既有疗

取而代之借助于既有疗不仅能改善实体的预后，还能提很低手术缝合所部和局部控制所部，其须要通过监测催既有和术后病理展开评估，对取而代之借助于既有疗不应答的患儿可以改成更适当的执行。很低风险卵巢癌的取而代之借助于既有疗还处在最初先决条件，以病原体既有疗都以，包括特异性、防 CTLA-4 病原体催既有、防 PD-1 病原体催既有、BRAF 和 MEK 选择性剂、T-VEC，具体抗病毒仍在展开之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯用做既有疗早期卵巢癌。T-VEC 须要在线粒体之中遗传物质并激发这些线粒体造成了粒线粒体-巨噬线粒体小山激发因子（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）借助于既有疗在早期卵巢癌的良好引起了广泛的注意，大家都在翘首期待 III 期抗病毒的验证结果，鉴于前期试验通过观察到的不良事件轻微影响患儿生活运动速度，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居运动速度的评估。

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主编： 汪宇慧